La aparición de medicamentos recetados falsificados se ha convertido en una preocupación para los industria farmacéutica. Medicamentos falsificados están fabricados de manera fraudulenta y/o mal etiquetados para parecer genuinos. Estos medicamentos generalmente no contienen ingredientes farmacéuticos activos (API) y, en cambio, pueden contener ingredientes que son muy potentes o peligrosos.1,2]. Estos medicamentos falsificados a menudo se fabrican para parecerse al medicamento recetado genuino (Figura 1a). Recientemente, el Xanax falso que contiene el fentanilo opioide altamente potente ha sido responsable de varias sobredosis en los EE. UU.[3]. Debido a la prevalencia de estas falsificaciones potencialmente peligrosas, es necesario desarrollar una técnica que pueda confirmar rápidamente la identidad de un fármaco sospechoso de falsificación. Debido a las bajas concentraciones de API que se encuentran en los medicamentos farmacéuticos, es normal espectroscopia Raman normalmente no es lo suficientemente sensible para detectar el API de la superficie de una pastilla. En este estudio desarrollamos un espectroscopia Raman mejorada en superficie (SERS) para identificar una dosis baja (<0.2% p/p) del API alprazolam en una tableta Xanax usando un espectrómetro Raman de mano. Si no se observan picos SERS homogéneos con alprazolam en un comprimido de Xanax, la pastilla es una supuesta falsificación. El método demuestra el poder de SERS para verificar rápidamente la presencia de alprazolam en la tableta con fines antifalsificación.

Xanax

Xanax es un medicamento farmacéutico recetado con alprazolam (Figura 1b) como la API. Se utiliza para tratar la ansiedad y los trastornos de pánico. Una tableta típica de Xanax puede contener 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg o 2 mg de alprazolam. Los excipientes o ingredientes inactivos son un compuesto de celulosa, almidón de maíz, docusato de sodio, lactosa, estearato de magnesio, dióxido de silicio y benzoato de sodio.4].

fentanilo

fentanilo (Figura 1c) es un medicamento opioide sintético. Considerado el analgésico más potente del mercado (entre 50 y 100 veces más potente que la morfina[5]), el fentanilo es recetado por médicos para controlar el dolor o como parte de la anestesia para ayudar a prevenir el dolor después de una cirugía u otros procedimientos médicos. Cada vez más, el fentanilo se fabrica ilícitamente y se vende en las calles como heroína o Xanax, lo que provoca un aumento en las muertes por sobredosis de fentanilo. Debido a la alta potencia del fentanilo, los medicamentos que contienen fentanilo en el campo generalmente se encuentran en forma de sal, como el acetilfentanilo o el citrato de fentanilo.

Medición Raman directa de Xanax

figura 3 presenta el espectro Raman adquirido directamente de la superficie de una tableta de Xanax (a) superpuesto con el espectro Raman de la lactosa (b). Picos Raman observados a 356 cm^-1, 436cm^-1, 476cm^-1, 1088cm^-1, 1120cm^-1, y 1264cm^-1 en el espectro (a) son consistentes con la lactosa. No se observaron picos consistentes con alprazolam en el espectro Raman de la superficie de la tableta. La medición directa de una tableta de Xanax en TacticID arroja una correlación espectral con la lactosa con un HQI de 86,7, lo que indica que una medición Raman manual directa no puede identificar el ingrediente activo de Xanax en la superficie de la píldora.

Detección de Alprazolam en Xanax

Figura 4 presenta el espectro Raman del alprazolam puro (a) y el espectro SERS obtenido de Xanax (b). Picos de SERS observados a 688 cm^-1, 1000cm^-1, 1132cm^-1, 1160cm^-1, 1312cm^-1, 1380cm^-1, 1484cm^-1, 1568cm^-1 y 1592cm^-1 son consistentes con el espectro Raman del alprazolam puro. Figura 5 muestra espectros típicos de SERS obtenidos a partir de excipientes de Xanax (celulosa, lactosa, almidón de maíz y estearato de magnesio). Debido a la baja solubilidad de los excipientes en acetona, no se capturan firmas Raman características de estos materiales en el espectro Xanax SERS. Aunque el alprazolam constituye <0.20% (p/p) de la tableta Xanax, el sustrato SERS mejora suficientemente la señal Raman para que es posible obtener una señal consistente con la API a pesar de la mayor concentración de excipientes en la tableta. Esto demuestra la alta selectividad del método para el API y la capacidad de la prueba SERS de las muestras en el sustrato para identificar una dosis baja de alprazolam.

Detección de Fentanilo

Para detectar el fentanilo que a menudo se sustituye por alprazolam en el Xanax falso, también se aplicó el método SERS a la detección de fentanilo. Figura 6a presenta el espectro SERS de una muestra de fentanilo. Un pico fuerte a 1000 cm^-1 asignado al modo de respiración anular y un pequeño pico a 1029 cm^-1 son comunes a los espectros SERS tanto para alprazolam como para fentanilo. Sin embargo, la señal de alprazolam de Xanax (Figura 6b) tiene picos únicos a 688 cm^-1, 1480cm^-1, 1568cm^-1, y 1592cm^-1 que no se observan en el espectro del fentanilo. Con el algoritmo adecuado, el fentanilo y el alprazolam pueden distinguirse espectroscópicamente a pesar de algunos picos comunes. A efectos de lucha contra la falsificación, si no se observan picos compatibles con alprazolam en el espectro SERS de una pastilla de Xanax, entonces se considera que la pastilla es falsa.

Identificación de Xanax

Se usó un algoritmo de coeficiente de correlación para la comparación espectral para identificar un espectro desconocido contra un espectro de biblioteca. El coeficiente de correlación HQI (Índice de calidad de aciertos) para los escaneos desconocidos en comparación con un espectro de biblioteca se calcula utilizando el producto escalar de mínimos cuadrados del espectro desconocido centrado en la media y el espectro de biblioteca, representado por la ecuación:

Los valores de HQI varían de 0 a 100, donde 100 representa una coincidencia perfecta. La correlación promedio de HQI con el espectro de una biblioteca para tres escaneos desconocidos de fentanilo y de ingredientes de Xanax se enumera a continuación en tabla 1.

Se desarrolló un método basado en SERS para la detección de dosis bajas de alprazolam en una tableta de Xanax. El método demuestra una alta selectividad por el alprazolam en Xanax a pesar de la dosis extremadamente baja. una computadora de mano Espectrómetro TacticID Raman con el software integrado pudo discriminar entre el espectro SERS del API alprazolam y los espectros de los excipientes de Xanax. Con fines antifalsificación, si no se observan picos compatibles con alprazolam en el espectro SERS de una pastilla de Xanax, entonces la píldora se considera una falsificación sospechosa. El espectro SERS del fentanilo también puede ser identificado por TacticID, lo que permite la detección de fentanilo cuando se utiliza en sustitución del alprazolam. La preparación de la muestra para el análisis SERS es simple y puede ser realizada fácilmente por los oficiales de campo. La capacidad de identificar rápidamente la presencia de alprazolam en una tableta de Xanax o materiales potencialmente dañinos como el fentanilo es una herramienta valiosa para las fuerzas del orden y la industria farmacéutica para combatir la prevalencia de medicamentos falsificados.

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