Validación de métodos de titulación

La fabricación de productos de la más alta calidad es imprescindible, especialmente en las industrias farmacéutica y alimentaria. Esto requiere métodos de análisis precisos, reproducibles y simples que eliminen los errores humanos tanto como sea posible. La titulación automatizada es una de esas soluciones que ofrece ahorros adicionales de tiempo y costos a los laboratorios.

Después de aplicar la automatización a un método de titulación, ¿cómo puede asegurarse de que el método elegido también proporcione un resultado fiable? ¿Y cómo sabe que es adecuado para el análisis de su(s) analito(s)? Esto requiere validación del método de una titulación, que incluye la estandarización del titulador así como la determinación de exactitud y precisión, linealidad, y especificidad.

Capítulo General de la USP <1225> Validación de Procedimientos Compendiales y Guía ICH Q2 (R1) Validación de procedimientos analíticos: texto y metodología defina los elementos de validación; algunos de los más importantes se describen en el siguiente artículo.

Éstos incluyen (clic para ir directamente a cada sección):

Estandarización

Los errores de dilución y pesaje, así como el envejecimiento constante de todos los tituladores, provocan cambios en la concentración del titulador. Para obtener resultados lo más fiables posible, la concentración de titulante más precisa es un requisito previo. Por lo tanto, la estandarización del titulante es una parte integral de la validación del método de titulación. Los procedimientos de estandarización para varios tituladores se describen en el Sección de solución volumétrica de USP – NF así como en el Application Bulletin AB-206 gratuito a continuación con respecto a la determinación del título en potenciometría.

AB-206 – Determinación de títulos en potenciometría

El titulante que se utilizará en la validación primero debe estandarizarse frente a un estándar primario o un titulante preestandarizado. Es importante que el paso de estandarización y la titulación de la muestra se realicen a la misma temperatura.

Los patrones primarios se caracterizan por las siguientes propiedades:

alta pureza y estabilidad
baja higroscopicidad (para minimizar los cambios de peso)
alto peso molecular (para minimizar los errores de pesaje)

El uso de una sustancia estándar (estándar primario) permite evaluar la precisión.

Para obtener más información sobre la estandarización de titulantes, consulte nuestras otras publicaciones de blog relacionadas:

Qué considerar al estandarizar el titulador

Determinación del título en la titulación de Karl Fischer

Exactitud y precisión

Exactitud se define como la proximidad del resultado al valor verdadero. Por lo tanto, proporciona información sobre el sesgo de un método en validación. La precisión debe determinarse en todo el rango de concentración.

Precisión generalmente se expresa como la desviación estándar (SD) o la desviación estándar relativa (RSD). Expresa qué tan bien concuerdan los resultados individuales dentro de un análisis de una muestra homogénea. Aquí, es importante que no solo se realice el análisis en sí, sino también todos los pasos de preparación de la muestra. independientemente para cada análisis.

Figure 1. Solo cuando tanto la precisión como la exactitud son altas se pueden obtener resultados correctos, ya que una alta precisión no significa necesariamente una buena exactitud, y viceversa.

La precisión se evalúa en tres niveles:

Repetibilidad: la precisión alcanzada por un solo analista para la misma muestra en un corto período de tiempo utilizando el mismo equipo para todas las determinaciones.
Precisión intermedia: análisis de la misma muestra en diferentes días, por diferentes analistas y con diferentes equipos, si es posible, dentro del mismo laboratorio.
Reproducibilidad: precisión obtenida al analizar la misma muestra en diferentes laboratorios.

Es necesario determinar tanto la exactitud como la precisión, ya que solo la combinación de ambos factores garantiza resultados correctos (Figura 1).

Para la titulación, la precisión y la repetibilidad generalmente se determinan juntas. Se recomiendan al menos dos o tres determinaciones a tres niveles de concentración diferentes (un total de seis a nueve determinaciones). Para los ensayos, la recomendación es utilizar un rango de concentración de 80% a 120% del peso de muestra previsto.

Figure 2. Curva de regresión lineal para el ensayo de bicarbonato de potasio.

linealidad

linealidad expresa si un método particular da los resultados correctos sobre el rango de concentración de interés. Dado que la titulación es un método absoluto, la linealidad generalmente se puede determinar directamente variando el tamaño de la muestra y, por lo tanto, la concentración del analito.

Para determinar la linealidad de un método de titulación en el rango de interés, titule al menos cinco tamaños de muestra diferentes y trace una regresión lineal del volumen de muestra contra el volumen de titulación consumido (Figura 2). El coeficiente de determinación (R²) se utiliza para evaluar la linealidad. La recomendación es utilizar un rango de concentración de 80% a 120% del peso de muestra previsto.

Especificidad

Las impurezas, los excipientes o los productos de degradación se encuentran entre los muchos componentes que pueden estar presentes en una muestra. especificidad es la capacidad de evaluar el analito sin interferencia de estos otros componentes. Por lo tanto, es necesario demostrar que el procedimiento analítico es no afectado por tales compuestos. Este es el caso cuando el punto de equivalencia (EP) encontrado no se desplaza por las impurezas o excipientes agregados, o en el caso de que se desplace y se pueda observar un segundo EP correspondiente a estos componentes agregados cuando se utiliza un sensor potenciométrico para la indicación. .

La especificidad se puede lograr mediante el uso de disolventes adecuados (p. ej., titulación no acuosa en lugar de titulación acuosa para la titulación ácido-base) o titulación a un valor de pH adecuado (p. ej., titulación complexométrica de calcio a pH 12, donde el magnesio precipita como hidróxido de magnesio) .

¿Cómo se puede implementar esto en la práctica? La determinación volumétrica de bicarbonato de potasio con ácido clorhídrico servirá como ejemplo aquí.

Siga junto con más detalles en nuestro White Paper gratuito:

Recomendaciones para la validación de los métodos de titulación

En este caso, se espera que el carbonato de potasio sea una impureza con pk_B valores de 8,3 y 3,89. Esto hace posible separar las dos especies durante la titulación ácido-base. figura 3 muestra la comparación de una superposición de curvas de las curvas de titulación de bicarbonato de potasio con y sin carbonato de potasio agregado.

Figure 3. Superposición de la curva de la prueba de especificidad usando 1 g de bicarbonato de potasio con y sin 0,5 g de carbonato de potasio (verde y naranja = sin carbonato de potasio agregado; azul y amarillo = carbonato de potasio agregado).

La curva de titulación inferior corresponde a la solución que contiene tanto bicarbonato de potasio como carbonato de potasio. Aquí se encuentran dos EP: el primer EP se puede asignar al carbonato de potasio agregado, mientras que el segundo corresponde a la suma de bicarbonato de potasio y carbonato de potasio. La curva en la parte superior de la figura muestra claramente solo un EP para la solución de bicarbonato de potasio sin impurezas.

Obtenga más información sobre el reconocimiento adecuado de puntos finales en nuestra publicación de blog anterior.

Reconocimiento de puntos finales (EP)

Conclusión

Si sigue las recomendaciones anteriores, estará listo para la validación del método de titulación, ¡y ahora es el momento de comenzar!

Utilizando autotitulación potenciométrica en lugar de la titulación manual aumenta la precisión y confiabilidad de sus resultados. Además, el uso de un titulador automático garantiza que se cumplan los requisitos críticos de cumplimiento normativo, como la integridad de los datos. Obtenga más información en nuestra Nota de aplicación gratuita.

Nota de aplicación: Ensayo de carbonato de potasio y bicarbonato de potasio: determinación confiable y selectiva de ambas especies

Desde el principio, los productos de Metrohm brindan tranquilidad y confianza en la calidad de los datos que produce con la IQ/OQ.

Si desea obtener más información sobre la calificación de instrumentos analíticos de Metrohm, eche un vistazo a nuestras dos publicaciones de blog dedicadas a este importante tema.

Introducción a la Cualificación de Instrumentos Analíticos - Parte 1

Introducción a la Cualificación de Instrumentos Analíticos - Parte 2

También se proporciona seguridad adicional, por ejemplo, mediante Calibración de bureta Metrohm lo que garantiza que la exactitud y la precisión de su dispositivo de dosificación estén dentro de las tolerancias requeridas. Por lo tanto, es un hecho un seguimiento rastreable del rendimiento y la función del instrumento a través de recalificaciones y pruebas periódicas.

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